Sainte Agnès est une martyre romaine très célèbre et vénérée : il y a de bonnes raisons de croire qu'elle a été martyre à l'époque de Dèce ou de Valérien, même si certains la considèrent comme une victime de la persécution de Dioclétien.
Elle est morte alors qu'elle n'avait que 12 ans : Le pape Damase fait référence à un bûcher dans lequel la sainte se serait jetée. Après son martyre, le corps de la petite Agnès fut placé dans un hypogée appartenant à sa famille, à gauche de la Via Nomentana, où se trouvait déjà une nécropole de surface avec des tombes individuelles et des mausolées.
A partir de cet hypogée originel, avec l'insertion de la tombe vénérée, un vaste réseau communautaire de catacombes va bientôt se développer sous terre.
L'objet d'une attention particulière était la tombe d'Agnès qui, à l'époque du pape Libérius, était décorée de plaques de marbre : l'une de ces plaques est probablement celle qui est actuellement exposée dans l'escalier d'entrée de la basilique honorifique et qui représente une jeune fille en attitude de prière entre deux panneaux à motif géométrique.
Le pape Damasusalso est intervenu sur la tombe d'Agnès : l'inscription qu'il a dédiée à la martyre est aujourd'hui affichée dans l'escalier.
La profonde dévotion que les Romains ont nourrie au fil des siècles pour la jeune martyre a contribué à embellir son sanctuaire par une série d'édifices en surface.
À peu de distance de la sépulture vénérée de la martyre, peut-être dans une propriété impériale, une basilique en forme de cirque romain avec un atrium a été construite à la demande de Constantin (ou Constance), fille de l'empereur Constantin et grande dévote d'Agnès.
Honorius Ier éleva la basilique actuelle sur la Via Nomentana, semi-enterrée, à laquelle on accède par le majestueux escalier ; l'intérieur, précédé d'un narthex, comporte trois nefs, au-dessus desquelles s'étend une galerie des femmes.
La mosaïque de l'abside est un splendide témoignage de l'art de la mosaïque romaine du haut Moyen Âge : elle représente Agnès entre le pape Honorius, qui tient dans sa main une maquette de l'église, et, probablement, le pape Symmaque.